Revista Adolescência e Saúde

Revista Oficial do Núcleo de Estudos da Saúde do Adolescente / UERJ

NESA Publicação oficial
ISSN: 2177-5281 (Online)

Vol. 8 nº 3 - Jul/Set - 2011

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Páginas 43 a 53


Alergia à penicilina: aspectos atuais

Penicillin allergy: current aspects


Autores: Mara Morelo Rocha Felix1, Fábio Chigres Kuschnir2

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Medline

Como citar este Artigo

Descritores: Penicilina, alergia, hipersensibilidade a drogas.
Keywords: Penicillin, allergy, drug hypersensitivity.

Resumo:
Objetivo: Revisar os principais mecanismos imunopatológicos e apresentar uma abordagem prática para o diagnóstico e conduta da alergia à penicilina. Métodos: Revisao nao sistemática de artigos originais e revisoes indexadas nas bases MEDLINE e LILACS, além de textos clássicos que tratam do tema. Os seguintes descritores foram utilizados: hipersensibilidade a drogas, agentes antibacterianos, penicilina, febre reumática, adolescentes. Resultados: A penicilina é um antibiótico amplamente utilizado na prática clínica com uma incidência de reaçoes alérgicas estimada em 2% por curso de tratamento. Entretanto, a percepçao geral de alergia a este medicamento é de 10 a 15%. Convém ressaltar sua importância na prevençao da febre reumática e no tratamento da sífilis congênita, doenças ainda bastante prevalentes no nosso país e que constituem importante problema de saúde pública. A penicilina pode causar reaçoes através de todos os mecanismos imunológicos descritos por Gell & Coombs. Além da história clínica, os testes diagnósticos in vivo e in vitro sao úteis para esclarecimento dos casos suspeitos de alergia à droga. Conclusao: Muitos indivíduos sao falsamente rotulados como alérgicos à penicilina. A utilizaçao das ferramentas disponíveis para o diagnóstico correto permitirá o uso seguro deste medicamento de elevada eficácia e baixo custo.

Abstract:
Objective: To review the main immuno-pathological mechanisms and present a practical approach to the diagnosis and treatment of penicillin allergies. Methods: non-systematic review of original articles and reviews indexed in the MEDLINE and LILACS databases, in addition to classical texts on this subject. The descriptors used were: drug hypersensitivity, antibacterial agents, penicillin, rheumatic fever and adolescents. Results: Penicillin is widely used in clinical practice, with an incidence of allergic reactions estimated at 2% per course of treatment. However, the general perception of allergy to this medicine is between 10% and 15%. Its importance must be stressed for preventing rheumatic fever and treating congenital syphilis, which are diseases still quite prevalent in Brazil, constituting major public health problems. Penicillin can cause reactions through all the immunological mechanisms described by Gell & Coombs. In addition to clinical history, in vivo and in vitro diagnostic tests are useful for exploring suspected cases of allergy to this drug. Conclusion: Many people are wrongly labeled as allergic to penicillin. Using the tools available for correct diagnosis will allow the safe use of this medication of high efficacy and low cost.

INTRODUÇAO

A penicilina é um antibiótico amplamente utilizado na prática clínica e a incidência de reaçoes alérgicas com seu uso é estimada em 2% por curso de tratamento. As reaçoes anafiláticas ocorrem em apenas 0,01% a 0,05% dos pacientes tratados. Entretanto, a percepçao geral de alergia à penicilina na populaçao é de 10 a 15%1.

Vários indivíduos sao falsamente rotulados como alérgicos à penicilina. O relato de reaçoes pode estar associado a distúrbios neurovegetativos, erupçoes cutâneas desencadeadas por infecçoes virais, ou ainda provocadas por outros medicamentos usados concomitantemente com o antibiótico, como os anti-inflamatórios nao hormonais. Além disso, a sensibilizaçao à penicilina pode desaparecer com o decorrer do tempo2.

A penicilina é considerada a primeira escolha nas profilaxias primária e secundária da febre reumática e no tratamento da sífilis. Também está indicada para tratamento das infecçoes do trato respiratório superior e de tecidos moles, pneumonia por Streptococcus pneumoniae, na glomerulonefrite pós-estreptocócica, difteria, entre outras afecçoes infecciosas3. O diagnóstico incorreto de alergia à penicilina exclui uma opçao terapêutica de elevada eficácia e baixo custo, aumentando as despesas do tratamento e possibilitando o surgimento de cepas de bactérias resistentes4.


EPIDEMIOLOGIA DAS REAÇOES A PENICILINA

As reaçoes adversas a drogas (RAD) atingem cerca de 15% dos pacientes hospitalizados. Já as reaçoes alérgicas, também denominadas reaçoes de hipersensibilidade, constituem 6 a 10% de todas as RAD5.

Entre os antibióticos, o grupo dos beta-lactâmicos é o mais prescrito, representando também a causa mais comum de reaçoes adversas às drogas mediadas por mecanismos imunológicos6,7.

As reaçoes alérgicas a antibióticos estao associadas à alta morbimortalidade e custos elevados para o sistema de saúde5, 8. Qualquer órgao do corpo pode ser afetado, porém o envolvimento cutâneo é o mais comum. Estudo de Bigby et al. compreendendo o período de 1975 a 1982 mostrou uma frequência de 2,2% de reaçoes alérgicas cutâneas a drogas em pacientes hospitalizados, sendo a amoxicilina o agente mais frequentemente envolvido8.

Em relaçao às reaçoes anafiláticas, um estudo prospectivo multicêntrico avaliou a incidência de reaçoes alérgicas à penicilina em pacientes com febre reumática em uso de penicilina benzatina para profilaxia secundária. Dos 1.790 pacientes incluídos, houve quatro episódios de anafilaxia, representando uma incidência de 0,2%, e apenas um óbito, com incidência de 0,05%9.

O padrao de consumo de antibióticos tem mudado ao longo do tempo e estudos recentes têm mostrado que a penicilina nao é mais o beta- lactâmico mais prescrito em países da Europa e EUA, sendo substituída pela amoxicilina. Além disso, o consumo de cefalosporinas também vem aumentando. Esta mudança de padrao se reflete nas reaçoes alérgicas, com aumento na frequência de reaçoes alérgicas às aminopenicilinas e cefalosporinas6.


REAÇOES ADVERSAS AS DROGAS

As reaçoes adversas às drogas (RAD) sao definidas, de acordo com a Organizaçao Mundial da Saúde (OMS), como todas as consequências nao terapêuticas do uso de uma medicaçao, exceto falência terapêutica, envenenamento acidental ou intencional e abuso de drogas. Tais reaçoes sao didaticamente classificadas em: reaçoes previsíveis e nao previsíveis10.

As reaçoes previsíveis constituem cerca de 80% das reaçoes adversas, e baseiam-se nas propriedades farmacológicas da droga. A superdosagem ou toxicidade é definida como efeito tóxico da droga relacionado à concentraçao sistêmica ou local da droga. Pode ser resultante de uma dose em excesso, tomada acidentalmente ou deliberadamente, como por exemplo, necrose hepática por acetaminofeno. Efeitos colaterais sao as reaçoes adversas mais comuns. Ocorrem em doses usuais e sao decorrentes das açoes farmacológicas da droga diferindo do efeito terapêutico desejado, como por exemplo sedaçao com anti-histamínicos de primeira geraçao. Os efeitos secundários sao consequências indiretas da açao farmacológica primária da droga, como por exemplo clindamicina levando à colite pseudomembranosa por Clostridium difficile. A interaçao medicamentosa é definida como a modificaçao do efeito de uma droga pelo uso anterior ou concomitante de outra medicaçao, por exemplo, eritromicina e fluconazol3,10.

As reaçoes nao previsíveis correspondem a 20-25% das reaçoes adversas a drogas. Hipersensibilidade (alergia) é definida como uma reaçao imunologicamente mediada no paciente previamente sensibilizado. A idiossincrasia é caracterizada como um efeito nao esperado e nao relacionado à açao farmacológica do medicamento, por exemplo, dapsona causando anemia hemolítica em um paciente com deficiência de G6PD. A intolerância é o efeito indesejado que ocorre com doses pequenas ou terapêuticas de um medicamento, por exemplo, tinnitus induzido pela aspirina. As reaçoes pseudo-alérgicas ou anafilactoides sao reaçoes sistêmicas imediatas, com quadro clínico semelhante ao da anafilaxia, porém nao sao mediadas por IgE, como por exemplo, reaçoes por contraste iodado3,10. Atualmente, o termo anafilactoide está em desuso, pois a reaçao requer tratamento semelhante ao da anafilaxia mediada por IgE.


MECANISMOS IMUNOLOGICOS DAS REAÇOES A PENICILINA

As reaçoes alérgicas podem ocorrer através de todos os mecanismos descritos por Gell & Coombs. Entretanto, algumas nao sao classificáveis devido ao desconhecimento do mecanismo imunológico envolvido11.

Segundo a classificaçao original de Gell & Coombs, o mecanismo de hipersensibilidade do tipo I é mediado por anticorpos do tipo IgE. Sao as reaçoes imediatas, do tipo anafilático como, por exemplo, a urticária, o angioedema e a anafilaxia. As reaçoes de hipersensibilidade do tipo II sao mediadas por anticorpos IgG e IgM, e também por complemento. Sao as chamadas reaçoes citotóxicas, como, por exemplo, as citopenias imunes (anemia hemolítica, trombocitopenia) e algumas inflamaçoes de órgaos. As reaçoes de hipersensibilidade do tipo III sao mediadas por imunocomplexos, com a participaçao do sistema complemento. Exemplos deste mecanismo sao as vasculites e a doença do soro. Por último, o mecanismo de hipersensibilidade do tipo IV é mediado por células. Sao as reaçoes tardias, como a dermatite de contato e alguns exantemas10.

Pichler e colaboradores propuseram uma subclassificaçao das reaçoes do tipo IV de Gell & Coombs. O tipo IVa seria determinado por um padrao Th1, semelhante ao que ocorre em resposta à tuberculina. O tipo IVb seria constituído por um padrao Th2, com níveis elevados de IL-5 e eosinofilia. O tipo IVc seria constituído por células T CD4+ citotóxicas, que contêm citolisinas, e estao presentes no exantema maculopapular, e por células T CD8+ que, além de conter citolisinas, expressam Fas-Ligante (mediador de apoptose) quando ativadas, como ocorre no exantema bolhoso. O tipo IVd seria determinado por células produtoras de IL-8 (fator quimiotático de neutrófilos), levando ao acúmulo de neutrófilos nas lesoes12.

A penicilina pode causar reaçoes através de todos mecanismos descritos acima10.


ANTIGENICIDADE DA PENICILINA

A penicilina é uma substância de baixo peso molecular e precisa se ligar covalentemente a macromoléculas para produzir complexos hapteno-proteína e induzir uma resposta imune2,3,13. Seus determinantes antigênicos sao:

    a) Determinante antigênico principal: corresponde a 95% dos antígenos penicilínicos e é constituído pelo benzilpeniciloil (BPO), resultante da rotura do anel beta-lactâmico e da ligaçao com proteínas plasmáticas e teciduais13. Para a utilizaçao deste reagente na realizaçao de testes alérgicos, o determinante peniciloil é ligado em laboratório a um carreador fracamente imunogênico, a polilisina, para formar a peniciloil polilisina (PPL), disponível comercialmente em alguns países3. Os anticorpos contra o grupo BPO podem ser detectados pelo teste cutâneo e por testes in vitro13.

    b) Determinantes antigênicos secundários: correspondem a 5% dos antígenos derivados da benzilpenicilina e incluem a própria penicilina e mais de 10 metabólitos (benzilpeniciloato, benzilpeniloato, ácido benzilpeniciloico, etc). Uma mistura de determinantes menores (MDM), disponível comercialmente, é utilizada em testes cutâneos13.



FATORES DE RISCO PARA ALERGIA A PENICILINA

As reaçoes à penicilina ocorrem mais frequentemente em mulheres entre 20 e 49 anos de idade e naqueles pacientes com reaçao prévia ao antibiótico quando submetidos a novos tratamentos. A via de administraçao e a frequência de uso da droga também sao variáveis importantes, sendo encontrada uma frequência maior de reaçoes anafiláticas na administraçao parenteral e entre os pacientes com exposiçoes intermitentes e repetidas à penicilina. A presença de atopia nao predispoe o indivíduo ao desenvolvimento de alergia à penicilina, porém, os atópicos sensíveis apresentam risco aumentado de reaçoes anafiláticas graves ou fatais. A infecçao pelos vírus HIV, Epstein- Baar (EBV) e Citomegalovírus (CMV) e a leucemia linfoide aguda aumentam o risco de erupçao máculo-papular induzida pela penicilina10.


REAÇOES CRUZADAS A PENICILINA

A reatividade cruzada é definida como uma resposta imune a um medicamento em um indivíduo previamente sensibilizado com outro fármaco de estrutura similar14.

As penicilinas têm o anel beta-lactâmico fundido à tiazolidina (ácido amino 6-penicilânico). Nas cefalosporinas, o anel está fundido à estrutura 1,3-tiazina. Algumas reaçoes anafiláticas às cefalosporinas sao decorrentes de anticorpos direcionados contra as cadeias laterais específicas nessas moléculas mais do que ao anel beta-lactâmico2. As cefalosporinas de 3ª e 4ª geraçoes parecem estar mais envolvidas em reaçoes IgE-mediadas específicas para estas cadeias e, geralmente, nao apresentam reatividade cruzada com os determinantes tradicionais da benzilpenicilina15.

Uma revisao de vários estudos sobre o uso de cefalosporinas em pacientes com história de alergia à penicilina mostrou reaçoes à cefalosporina em 4,4% dos pacientes com teste cutâneo positivo para penicilina16. O teste cutâneo com penicilina nao é indicador de sensibilizaçao para cefalosporina, a menos que a cadeia lateral da penicilina seja similar à cadeia lateral da cefalosporina sob investigaçao17.

Os estudos sobre reatividade cruzada entre penicilina e carbapenêmicos, imipenem e meropenem, indicam um baixo grau de reatividade cruzada nas reaçoes IgE-mediadas. Os pacientes com história de alergia à penicilina e testes cutâneos positivos para penicilina geralmente apresentam testes cutâneos negativos para estes carbapenêmicos e, quando provocados, toleram bem estes compostos17. Portanto, os carbapenêmicos podem ser usados na maioria dos pacientes alérgicos à penicilina18.


MANIFESTAÇOES CLINICAS DAS REAÇOES ALÉRGICAS A PENICILINA

A) Imediatas

As reaçoes de hipersensibilidade à penicilina podem ser classificadas de acordo com o tempo em que ocorrem após a administraçao da droga2,3.

As reaçoes imediatas geralmente ocorrem em até 1h após a administraçao da droga e se traduzem clinicamente por urticária com ou sem angioedema, e anafilaxia. A urticária caracteriza- se por pápulas pruriginosas transitórias disseminadas pelo corpo6, 7. A anafilaxia é definida como sendo uma reaçao alérgica grave, de início rápido e que pode levar ao óbito. O paciente pode apresentar sintomas como prurido nas palmas e plantas que se torna generalizado, eritema, urticária, dispneia, hipotensao, taquicardia e perda da consciência6.

As reaçoes imediatas sao geralmente IgEmediadas, e frequentemente direcionadas contra os determinantes antigênicos secundários da penicilina2, 3. Entretanto, é importante lembrar que algumas reaçoes IgE-mediadas podem ocorrer após 1 hora da administraçao da droga18.

B) Tardias

As reaçoes tardias ou nao imediatas ocorrem após 1 hora da administraçao, e envolvem um amplo espectro de patologias. Sao as reaçoes mais comuns, sendo frequentemente mediadas por células T18.

O tipo mais frequente é a erupçao maculopapular ou morbiliforme, caracterizada por máculas e pápulas eritematosas, afetando principalmente tronco e extremidades proximais. É observada em cerca de 2% dos pacientes hospitalizados, e geralmente aparece após 2 a 9 dias da introduçao da droga18.

Uma doença rara que pode ser causada por aminopenicilinas é a chamada PEGA (Pustulose Exantemática Generalizada Aguda). Caracterizase por pústulas cutâneas estéreis, de 1 a 3 mm de diâmetro, que aparecem após 3 a 5 dias de tratamento. Os pacientes apresentam febre e leucocitose importante, algumas vezes com eosinofilia. A taxa de letalidade está em torno de 4%18.

Outras duas patologias extremamente graves que podem ser causadas por drogas sao as síndromes de Stevens-Johnson (SJS) e a necrólise epidérmica tóxica (NET) ou síndrome de Lyell. Sao caracterizadas por exantema macular eritematoso ou purpúrico que evolui para formaçao de bolhas. As mucosas, mais comumente labial, genital e a conjuntiva ocular, estao envolvidas. A extensao da pele afetada é < 10% na SJS e > 30% na NET, com uma sobreposiçao SJS/NET quando o destacamento cutâneo está entre 10 e 30%. A taxa de letalidade é cerca de 10% na SJS e maior que 30% na NET18.

A síndrome de hipersensibilidade a drogas ou DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) é uma doença sistêmica grave caracterizada por exantema macular, edema centrofacial eritematoso, mal-estar, febre, linfadenomegalia e envolvimento de outros órgaos, incluindo hepatite e nefrite, respectivamente em 50% e 10% dos casos e, mais raramente, pneumonite, colite e pancreatite. A eosinofilia é um achado importante (> 1,5 x 109 eosinófilos/L). A taxa de letalidade é de aproximadamente 10%. É interessante notar que a DRESS é causada por um número limitado de drogas, como os anticonvulsivantes, alopurinol e as sulfonamidas. Os beta-lactâmicos nao sao comumente relatados como causa desta reaçao, porém já existem relatos de casos após o uso deste grupo de antibióticos, principalmente as cefalosporinas19.

Outras reaçoes de hipersensibilidade de aparecimento tardio sao a nefrite intersticial, as citopenias e a doença do soro-símile. A doença do soro apresenta manifestaçoes como febre, artralgias, exantema macular e urticariforme, e linfadenopatia. Anteriormente, com o uso de soro heterólogo, era comum o seu aparecimento 1 a 3 semanas após a administraçao deste composto imunobiológico. Atualmente, as penicilinas e as cefalosporinas sao as causas mais comuns de doença do soro-símile, com um período de latência de 6 a 8 horas. Esta apresentaçao clínica geralmente é autolimitada, com duraçao média de 1 a 2 semanas18.


DIAGNOSTICO DE ALERGIA A PENICILINA

O diagnóstico de alergia à penicilina deve ser avaliado, primeiramente, através de uma história clínica detalhada. Assim, pode-se classificar as reaçoes de hipersensibilidade em imediatas ou nao imediatas.

A reatividade cutânea IgE-mediada diminui com o tempo e os testes cutâneos diagnósticos podem se tornar negativos. Por esta razao, é importante avaliar o tempo entre a ocorrência da reaçao clínica e a avaliaçao pelo especialista. Outros dados relevantes sao: idade; sexo; história pessoal de atopia e hipersensibilidade documentada a outras drogas; história familiar de alergia a drogas; outras drogas usadas no momento da reaçao; a patologia para a qual o paciente estava tomando a medicaçao; a última vez que o paciente tolerou qualquer tipo de beta-lactâmico; quantos dias de tratamento e qual a dose que o paciente estava tomando antes da reaçao; qual foi o tratamento da reaçao e a ocorrência de episódios prévios de reaçao à penicilina e outros beta-lactâmicos6.


TESTES PARA AVALIAÇAO DE ALERGIA A PENICILINA

A hipersensibilidade IgE-mediada é avaliada, além da história clínica, por testes diagnósticos in vivo, que sao os testes cutâneos de leitura imediata (puntura e intradérmico) e in vitro (dosagem de IgE específica sérica e o Teste de Ativaçao Basofílica). Alguns exames laboratoriais como o Teste de Ativaçao Basofílica (baseado na quantificaçao por citometria de fluxo da expressao de CD63 ou CD203c induzida por drogas) estao disponíveis apenas em centros especializados. Em casos selecionados, como etapa final no processo diagnóstico, o teste de provocaçao oral pode ser necessário. Mais frequentemente, estes testes sao realizados para estabelecer uma alternativa segura de tratamento18.

A) Testes cutâneos de leitura imediata

Os testes cutâneos de leitura imediata sao rápidos, de fácil execuçao, baixo custo e seguros. Para avaliaçao de alergia à penicilina é o método mais conveniente e adequado13. De qualquer modo, é essencial que estes testes sejam realizados por pessoal treinado e em ambiente com suporte adequado para reversao de uma eventual reaçao anafilática. A incidência de reaçao sistêmica adversa durante o teste com penicilina é menor que 1%20.

Estes testes nao têm valor e nao devem ser realizados em pacientes com história de reaçao nao IgE-mediada grave à penicilina, como por exemplo: hepatite, nefrite, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e dermatite exfoliativa grave13.

Os consensos sobre a realizaçao dos testes aconselham a realizaçao dos mesmos entre 6 semanas e 6 meses após a reaçao aguda de hipersensibilidade, pois o intervalo após a reaçao permite a resoluçao dos sintomas clínicos e o clearance da droga suspeita17.

Algumas medicaçoes devem ser descontinuadas antes da realizaçao dos testes, como por exemplo: anti-histamínicos, cinco dias, e β-bloqueadores, 48 horas. Os glicocorticoides, se utilizados em longo prazo, devem ser evitados por 3 semanas antes dos testes e, se utilizados por curto prazo, em altas doses, devem ser evitados por 1 semana. Os pacientes devem estar sem febre e sem qualquer doença infecciosa ou inflamatória ativa6, 17.

Os testes cutâneos podem ter resultados falso-positivos, ou seja, a resposta ao teste é interpretada como positiva, mas o paciente nao desenvolve sintomas se reexposto à droga. Entre as possibilidades para ocorrência deste achado temos: (1) o paciente é sensibilizado e pode ter anticorpos IgE específicos de baixa afinidade, que nao levam à reaçao clínica; (2) a droga pode causar degranulaçao mastocitária espontânea (ex. opiáceos ou quinolonas); (3) o reagente do teste está muito concentrado; (4) o paciente possui dermografismo; (5) interpretaçao errônea do teste, com leitura do eritema e nao da pápula; (6) ausência de controles negativos e positivos17.

Os testes também podem ter resultados falso- negativos. As causas podem ser as seguintes: (1) aplicaçao de pequena quantidade de antígeno, seja por diluiçao inapropriada ou perda de potência; (2) técnica inapropriada, ex: introduçao inadequada de antígeno; (3) efeitos de medicaçoes que bloqueiam a resposta, como os antihistamínicos; (4) leitura inadequada do teste17.

É importante lembrar que alguns dos cofatores presentes no momento da reaçao, como, por exemplo, infecçoes virais ou interaçoes com outras drogas, podem nao mais estar presentes no momento do teste17.

Atualmente, em nível mundial, somente dois laboratórios comercializam os reagentes para investigaçao de hipersensibilidade à penicilina21,22. O Ministério da Saúde do Brasil (MS) recomenda como alternativa diagnóstica a utilizaçao do teste com penicilina G potássica (benzilpenicilina) na concentraçao 10.000 UI/ml, uma vez que os reagentes PPL e MDM nao estao disponíveis comercialmente em nosso meio. Outra soluçao sugerida pelo MS é a mistura de determinantes menores, realizada através da mistura de benzilpenicilina e benzilpeniciloato de sódio. Entretanto, os autores propoem na prática a realizaçao do teste com penicilina G 10.000 UI/ml, pois o preparo desta soluçao é disponível mesmo em serviços de menor complexidade, diferentemente do preparo da MDM que necessita de manipulaçao em laboratório13.

A sensibilidade do teste cutâneo é estimada em 22% para o PPL e 21% para o MDM, 43% para a amoxicilina, e 33% para a ampicilina. A combinaçao destes quatro reagentes eleva a sensibilidade para 70%. Por outro lado, a especificidade individual de cada reagente é estimada em 98-99%, e de 97% quando utilizados em conjunto6.

Estima-se que a penicilina G ou benzilpenicilina, utilizada como reagente único, é capaz de identificar em torno de 15% dos indivíduos sensíveis, sendo estes pacientes mais propensos a desenvolver reaçoes anafiláticas graves à penicilina13. Embora apresente baixa sensibilidade, como os demais reagentes utilizados, a especificidade dos testes cutâneos com penicilina G potássica é alta, em torno de 95-97%, sendo de grande utilidade na exclusao do diagnóstico de alergia à penicilina23. Assim, na indisponibilidade do PPL e MDM, o teste com penicilina G (10.000 UI/ml) pode ser considerado um teste compensatório24.

Os testes devem ser realizados na superfície volar do antebraço, iniciando-se com o teste de puntura. Aplica-se uma gota de cada reagente com distância mínima de 2 cm. O preparo da soluçao de penicilina G potássica 10.000 UI/ml está descrito nos quadros 1 e 2. Utilizam-se ainda controles negativo (soro fisiológico) e positivo (cloridrato de histamina - 10 mg/ml). A puntura deve ser feita com lancetas descartáveis e individuais para cada extrato e leitura após 15-20 minutos. Sao considerados positivos aqueles com pápulas > 3 mm, na presença de controle negativo igual a zero. Nos casos em que a puntura é negativa, realiza-se teste intradérmico (TID) com 0,02 ml de soro fisiológico e a penicilina G na mesma concentraçao do teste de puntura. O TID é considerado positivo se o tamanho da pápula inicial aumenta > 3 mm após 15-20 minutos6,13.




B) Dosagem de Ig e específica sérica

No diagnóstico de reaçoes de hipersensibilidade imediata à penicilina, dispomos ainda dos testes in vitro, como a dosagem de IgE específica para penicilina G e V. Os métodos mais utilizados sao os imunoensaios: ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay), RIA (Radio Immunoassay) ou FEIA (Fluorometric Enzyme Immunoassay), e os mais validados sao o RIA, principalmente por RAST (Radio Allergosorbent Test), e o FEIA. Todos sao baseados na detecçao do complexo hapteno-carreador-anticorpo. A desvantagem do RIA é a utilizaçao de um isótopo que necessita de equipamentos laboratoriais especiais6.

O método FEIA é disponível mundialmente e baseia-se no seguinte: a droga de interesse é acoplada covalentemente ao ImmunoCAPr e reage com a IgE específica do soro do paciente. A concentraçao da IgE varia de 0,35 a 100 kUA/l, com valor de corte > 0,35kUA/l para resultados positivos e < 0,35kUA/l para resultados negativos6. A sensibilidade deste método varia de 37,9% a 54% e a especificidade de 86,7 a 100%7.

A maioria dos pesquisadores concorda que os testes in vivo superam os testes in vitro, pois têm maior sensibilidade, menor custo e maior disponibilidade25.

C) Testes de provocaçao

O teste de provocaçao a droga (TPD) é definido como a administraçao controlada de uma droga para diagnosticar reaçoes àquela droga, seja de natureza imunológica ou nao. A vantagem é que o TPD permite testar um paciente com seu metabolismo individual e respectivos fatores imunogenéticos. Pode reproduzir sintomas alérgicos e outras reaçoes adversas. É considerado o "padrao-ouro" diagnóstico, porém seu uso é limitado pela possibilidade de reaçoes graves e incontroláveis26.

Todo TPD deve ser precedido de uma avaliaçao risco versus benefício individualizado. Nao deve ser realizado em pacientes de alto risco, por exemplo: infecçao aguda; asma nao controlada; comorbidades cardíaca, renal, hepática ou outras; ou em gestantes. Exceçao deve ser dada para pacientes cuja droga suspeita é indispensável para o tratamento, como é o caso da suspeita de alergia à penicilina em pacientes com neurossífilis ou sífilis gestacional26.

As cinco principais indicaçoes para realizaçao de TPD incluem: (1) excluir hipersensibilidade na presença de história nao sugestiva e em pacientes com sintomas inespecíficos; (2) estabelecer diagnóstico conclusivo na presença de história sugestiva, porém com testes diagnósticos negativos, inconclusivos ou indisponíveis, por exemplo, erupçao maculopapular durante tratamento com aminopenicilina; (3) excluir reaçao alérgica imediata, exemplo: paciente com exantema após aminopenicilina e testes cutâneos e in vitro negativos; (4) fornecer uma alternativa segura farmacologicamente ou droga nao relacionada na presença de hipersensibilidade confirmada, como por exemplo, possibilitar o uso de outros antibióticos nos pacientes alérgicos aos beta-lactâmicos; (5) excluir reatividade cruzada de drogas relacionadas na presença de hipersensibilidade confirmada, por exemplo, excluir reatividade à cefalosporina num paciente alérgico à penicilina26.

O TPD nunca deve ser realizado em pacientes que tiveram reaçoes graves a drogas, como por exemplo: síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de hipersensibilidade induzida por droga (DRESS), vasculite, nefrite, hepatite, entre outras26.

Apenas em casos selecionados, como os citados anteriormente, haverá necessidade do TPD. O paciente deve estar sob observaçao rigorosa e a equipe médica e o local devem estar preparados para o tratamento de uma eventual reaçao durante a realizaçao do TPD26.

Por último, é importante ressaltar a diferença entre o TPD, que é um método diagnóstico, e a dessensibilizaçao. A dessensibilizaçao é um procedimento terapêutico realizado em um paciente sensibilizado que necessita de uma medicaçao, sem alternativas disponíveis para seu tratamento26.


TRATAMENTO DAS REAÇOES ALÉRGICAS A PENICILINA

Qualquer unidade de atençao básica à saúde deve dispor de pessoal capacitado para o diagnóstico e tratamento de reaçoes alérgicas, assim como de material necessário à sua abordagem. Toda reaçao leve ou moderada pode ser manejada na própria unidade. No caso de uma reaçao grave, como a anafilaxia, as medidas iniciais devem ser feitas na unidade de atençao básica, após as quais o paciente deverá ser encaminhado para um serviço de referência3,13.


TRATAMENTO DAS REAÇOES ANAFILATICAS

A anafilaxia após a administraçao de penicilina é um evento raro. Entretanto, constitui uma emergência médica, pois é uma reaçao alérgica grave e que pode levar à morte. O mais importante diante de um quadro de anafilaxia é a instituiçao de um tratamento adequado e rápido.

A epinefrina é a droga de escolha para tratamento da anafilaxia. Deve ser administrada por via intramuscular, preferencialmente na face lateral da coxa, na concentraçao de 1:1.000, dose de 0,01 ml/kg até o máximo de 0,3 ml em crianças e 0,3 a 0,5 ml em adultos. Podem ser feitas até três doses com intervalos de 15 a 20 minutos27.

Outros medicamentos podem auxiliar no manejo da anafilaxia. Os anti-histamínicos anti-H1, como a prometazina, sao importantes quando estao presentes urticária, angioedema, obstruçao de vias aéreas superiores, hipersecreçao brônquica e hipotensao. Os corticosteroides agem em 4 a 6 horas, e atuam na fase tardia da anafilaxia, inibindo a progressao da urticária e o angioedema3,13.

Caso o paciente apresente hipotensao, devese colocá-lo em posiçao supina com as pernas elevadas e administrar fluidos intravenosos imediatamente. Em situaçao de dificuldade respiratória, o paciente deverá ficar em decúbito dorsal com o pescoço em extensao, e ser oferecida oxigenioterapia. Se houver sibilância, iniciar nebulizaçao com beta-agonistas. Se o paciente mantiver hipotensao, administrar fluidos intravenosos3,13.


DESSENSIBILIZAÇAO

A dessensibilizaçao para alergia a medicamentos é definida como a induçao temporária de uma ausência de resposta clínica a antígenos de drogas. A reintroduçao gradual de pequenas doses da droga a intervalos fixos permite a administraçao de doses terapêuticas plenas, protegendo os pacientes da anafilaxia28,29.

As primeiras dessensibilizaçoes realizadas para reaçoes de hipersensibilidade tipo I em pacientes alérgicos à penicilina foram desenvolvidas há cerca de 50 anos. De um modo geral, a conduta inicial em pacientes com história de hipersensibilidade IgE-mediada e testes cutâneos positivos para reagentes de penicilina é evitar o uso de beta-lactâmicos como penicilina, amoxicilina, ampicilina, e cefalosporinas28. Entretanto, alguns pacientes necessitam deste grupo de antibióticos e nao possuem alternativa terapêutica com a mesma eficácia. Para estes casos selecionados, a dessensibilizaçao está indicada. É importante ressaltar que a dessensibilizaçao é um procedimento de risco e somente deve ser realizada com consentimento e em ambiente hospitalar13.

Acredita-se que a dessensibilizaçao oral seja mais segura, simples e fácil que a endovenosa13. Existem protocolos específicos de dessensibilizaçao oral para pacientes alérgicos à penicilina, como o descrito por Wendel e colaboradores30.


CONCLUSAO

As penicilinas sao antibióticos de extrema utilidade na prática clínica. Convém ressaltar sua importância na prevençao da febre reumática e no tratamento da sífilis, doenças ainda bastante prevalentes no nosso meio e que constituem grandes problemas de saúde pública.

As reaçoes anafiláticas verdadeiras à penicilina sao eventos raros. O benefício da utilizaçao da penicilina supera, em muito, os riscos de reaçoes alérgicas.

O diagnóstico correto de alergia à penicilina, através de uma história clínica detalhada e dos testes in vivo e in vitro disponíveis no nosso meio, poderá permitir o uso seguro deste medicamento de elevada eficácia e baixo custo.


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1. Mestre em Clínica Médica, Setor de Saúde da Criança e Adolescente da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Médica do Setor de Alergia e Imunologia Pediátrica do Hospital Federal dos Servidores do Estado - RJ.
2. Doutor, Professor da Disciplina de Pediatria da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ) e do Programa de Pós-Graduaçao em Clínica Médica da Faculdade de Medicina da UFRJ.

Mara Morelo Rocha Felix
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Recebido em 15/08/2011
Aprovado em 10/09/2011
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