Revista Adolescência e Saúde

Revista Oficial do Núcleo de Estudos da Saúde do Adolescente / UERJ

NESA Publicação oficial
ISSN: 2177-5281 (Online)

Vol. 15 nº 4 - Out/Dez - 2018

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Páginas 104 a 113


Homocisteína e cisteína: marcadores de risco cardiovascular em adolescentes

Homocystein and cysteine: markers of cardiovascular risk in adolescents

Homocisteína y cisteína: marcadores de riesgo cardiovascular en adolescentes


Autores: Luana de Oliveira Leite1; Priscila Ribas de Farias Costa2; Maria Ester Pereira da Conceição-Machado3; Jacqueline Costa Dias Pitangueira4

1. Mestranda no Programa de Pós-graduação em Alimentos, Nutrição e Saúde (PPGANS), Escola de Nutrição, Universidade Federal da Bahia (UFBA). Docente do Curso de Nutrição, Departamento de Ciências da Vida, Universidade do Estado da Bahia (UNEB). Salvador, BA, Brasil
2. Doutorado em Saúde Coletiva, Instituto de Saúde Coletiva, Universidade Federal da Bahia (UFBA). Docente do Programa de Pós-graduação em Alimentos, Nutrição e Saúde (PPGANS), Escola de Nutrição, Universidade Federal da Bahia (UFBA). Salvador, BA, Brasil
3. Doutorado em Medicina e Saúde, Faculdade de Medicina, Universidade Federal da Bahia (UFBA). Docente do Programa de Pós-graduação em Alimentos, Nutrição e Saúde (PPGANS), Escola de Nutrição, Universidade Federal da Bahia (UFBA). Salvador, BA, Brasil
4. Doutorado em Medicina e Saúde, Faculdade de Medicina, Universidade Federal da Bahia (UFBA). Docente do Curso de Nutrição, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Recôncavo Baiano (UFRB). Salvador, BA, Brasil

Luana de Oliveira Leite
Escola de Nutrição da Universidade Federal da Bahia (UFBA)
Rua Basílio da Gama, s/nº, Canela
Salvador, BA, Brasil. CEP: 40110-040
(luanaleite_nutri@yahoo.com.br)

Submetido em 10/07/2018
Aprovado em 03/09/2018

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Como citar este Artigo

Descritores: Homocisteína, cisteína, adolescente.
Keywords: Homocysteine, cysteine, adolescent.
Palabra Clave: Homocisteína, cisteína, adolescente.

Resumo:
OBJETIVO: Descrever a associação entre hiper-homocisteinemia e hipercisteinemia e fatores de risco cardiovascular em adolescentes.
FONTES DE DADOS: A revisão da literatura foi realizada nos meses de janeiro a abril de 2018 nas bases de dados: Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Scientific Electronic Library Online (SciELO), Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (Medline) via PubMed e em referências bibliográficas dos artigos selecionados, combinando-se os termos 'homocisteína', 'cisteína', 'risco cardiovascular' e 'adolescentes', nos idiomas português e inglês. Foram considerados artigos originais, de revisão, incluindo revisões sistemáticas e meta-análises, sem restrição de tempo e idioma.
SÍNTESE DOS DADOS: A revisão foi dividida em cinco tópicos principais: 1) Introdução, com breve enfoque na problematização da hiper-homocisteinemia e hipercisteinemia na adolescência enquanto fator de risco cardiovascular; 2) Homocisteína: histórico, conceito e metabolismo; 3) Hiper-homocisteinemia em adolescentes: classificação, prevalência, causas e outros fatores de risco cardiovascular; 4) Cisteína: histórico, conceito e metabolismo; 5) Hipercisteinemia em adolescentes: classificação, prevalência, causas e outros fatores de risco cardiovascular.
CONCLUSÃO: A hiper-homocisteinemia e hipercisteinemina estão associadas à adiposidade corporal, aumento da pressão arterial, alteração dos níveis de lipídios séricos, além de resistência à insulina em adolescentes. Considerando-se, portanto, que o processo aterosclerótico tem início muito antes de aspectos clínicos serem detectados, ainda se faz necessário mais estudos que identifiquem o papel da homocisteína e cisteína no desenvolvimento de fatores de risco cardiovascular tradicionais entre adolescentes.

Abstract:
OBJECTIVE: Describe the association between hyperhomocysteinemia and hypercisteinemia and cardiovascular risk factors in adolescents.
DATA SOURCES: The literature review was conducted from January to April of 2018 in the following electronic databases: Latin American and Caribbean Literature in Health Sciences (LILACS), Scientific Electronic Library Online (SciELO), Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (Medline) via PubMed and in bibliographical references of the selected articles, combining the terms homocysteine, cysteine, cardiovascular risk and adolescents in Portuguese and English. Original and review articles were selected, including systematic reviews and meta-analyzes, without time and language restrictions.
DATA SYNTHESIS: The review was divided into five topics: 1) Introduction, with a brief focus on the problematization of hyperhomocysteinemia and hypercysteinemia in adolescence as a cardiovascular risk factor; 2) Homocysteine: history, concept and metabolism; 3) Hyperhomocysteinemia in adolescentes: classification, prevalence, causes and other cardiovascular risk factors; 4) Cysteine: history, concept and metabolism; 5) Hypercysteinemia in adolescents: classification, prevalence, causes and other cardiovascular risk factors.
CONCLUSION: Hyperhomocysteinemia and hypercysteinemia are associated with body adiposity, increased blood pressure, altered serum lipid levels and insulin resistance in adolescents. Therefore, considering that the atherosclerotic process begins long before clinical aspects are detected, further studies are needed that identify the role of homocysteine and cysteine in the development of traditional cardiovascular risk factors among adolescents.

Resumen:
OBJETIVO: Describir la asociación entre hiperhomocisteinemia y hipercisteinemia y factores de riesgo cardiovascular en adolescentes.
FUENTE DE DATOS: Una revisión de la literatura se llevó a cabo en los meses de enero a abril de 2018, las bases de datos: Literatura Latino Americana y el Caribe de Ciencias de la Salud (LILACS), Scientific Electronic Library Online (SciELO), Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (Medline) vía de PubMed y listas de referencias de artículos seleccionados, que coinciden con los términos 'homocisteína', 'cisteína', 'riesgo cardiovascular' y 'adolescentes', en los idiomas portugués e Inglés. Se consideraron artículos originales, de revisión, incluyendo revisiones sistemáticas y meta-análisis, sin restricción de tiempo e idioma.
RESUMEN DE LOS RESULTADOS: El examen se divide en cinco temas principales: 1) Introducción, con un breve enfoque en el cuestionamiento de la hiperhomocisteinemia y hipercisteinemia en la adolescencia como un factor de riesgo cardiovascular; 2) La homocisteína: la historia, el concepto y el metabolismo; 3) La hiperhomocisteinemia en adolescentes: clasificación, prevalencia, causas y otros factores de riesgo cardiovascular; 4) Cisteína: historia, concepto y el metabolismo; 5) Hipercisteinemia en adolescentes: clasificación, prevalencia, causas y otros factores de riesgo cardiovascular.
CONCLUSIÓN: La hiperhomocisteinemia y hipercisteinemina están asociados con la adiposidad, al aumento de la presión arterial, la alteración de los niveles de lípidos séricos, y resistencia a la insulina en adolescentes. Teniendo en cuenta, por lo tanto, que el proceso aterosclerótico comienza mucho antes de ser detectados clínicamente, se torna necesario más estudios para identificar el papel de la homocisteína y cisteína en el desarrollo de factores de riesgo cardiovascular en adolescentes.

INTRODUÇÃO

De acordo com a Organização Mundial de Saúde, as doenças cardiovasculares (DCV) são a principal causa de morte no mundo1. No Brasil, elas são responsáveis pela morte de 350 mil pessoas/ano, o que corresponde a 30% dos óbitos no país2. Fatores de risco clássicos como hipercolesterolemia, hipertensão arterial sistêmica (HAS), diabetes mellitus (DM), tabagismo, obesidade, sedentarismo e antecedentes familiares são responsáveis por dois terços das causas de mortes por DCV1.

Embora as manifestações clínicas das DCV sejam normalmente observadas na fase adulta, há fortes evidências de que essas doenças podem ter início na infância e na adolescência.3,4 Autópsias e avaliação por imagem têm revelado a presença de estrias de gordura e placas fibrosas nas artérias de adolescentes que estão expostos a fatores clássicos de risco cardiovascular4.

É importante destacar que 25% dos indivíduos com doenças crônicas não transmissíveis, dentre elas as DCV, não se enquadram no leque dos fatores tradicionais de risco, dificultando a prevenção5. Assim, outros fatores de risco têm sido avaliados e os estudos sugerem a homocisteína (Hcy) e a cisteína (Cys) como marcadores não-clássicos para doenças cardiovasculares, cujos valores plasmáticos altos podem contribuir para identificação precoce de risco cardiovascular6-7.

A Hcy é um aminoácido sulfurado sintetizado exclusivamente como um produto intermediário do metabolismo intracelular do aminoácido essencial metionina. O interesse na Hcy como fator de risco causal de DCV na infância e adolescência foi estimulado pela observação de que mais de 50% das crianças com desordem genética de homocisteinúria morriam de doença vascular prematura, bem como o fato de níveis altos de Hcy estarem associados a fatores fisológicos e nutricionais6,7. Quanto à Cys, embora seja estruturalmente similar e metabolicamente relacionada à Hcy, sua associação com as DCNT tem recebido menos atenção8. Alguns estudos, porém, têm identificado uma importante relação entre concentrações altas de Cys e DCV8,7.

Apesar de evidências sugerirem que a hiper-homocisteinemia e hipercisteinemia são fatores de risco para DCV em adultos, poucas informações conclusivas existem sobre os níveis desses aminoácidos na adolescência. Ainda não há consenso para a associação entre os níveis altos de Hcy e Cys, composição corporal e fatores de risco metabólicos para obesidade e DCV nesta fase. Dessa forma, esta revisão objetivou descrever a associação entre níveis altos de homocisteína e cisteína e risco cardiovascular em adolescentes.


FONTE DE DADOS

A busca pelos artigos foi realizada nos meses de janeiro a abril de 2018 nas bases de dados: Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Scientific Electronic Library Online (SciELO) e Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (Medline) via PubMed e em referências bibliográficas dos artigos selecionados, combinando-se os termos 'homocisteína', 'cisteína', 'risco cardiovascular' e 'adolescentes', nos idiomas português e inglês. Foram considerados artigos originais, de revisão, incluindo revisões sistemáticas e meta-análises, sem restrição de tempo e idioma.


HOMOCISTEÍNA

HISTÓRICO, CONCEITO E METABOLISMO

A Hcy foi descoberta em 1952, mas foi em 1969 que McCully et al.9 identificaram a importância clínica da homocistinúria, sugerindo pela primeira vez, a ligação entre alteração metabólica genética provocada por deficiência homozigótica de cistationina β-sintase e aparecimento de aterosclerose9.

A Hcy é um composto sulfurado contendo um grupamento tiol (-SH), que a permite passar por uma série de reações bioquímicas comuns aos aminoácidos que contêm um átomo de enxofre9,10. É um aminoácido não-essencial que não está presente na dieta humana e nem nas proteínas do organismo pois não há códons específicos para sua transcrição. Logo, é um subproduto do metabolismo da metionina, formada exclusivamente a partir da desmetilação da metionina proveniente da dieta ou de seu catabolismo10,11. A metionina, localizada principalmente no fígado, é catabolizada até Cys pela via da transulfuração, gerando a Hcy como intermediário nesse processo11.

A Hcy não se acumula nas células (concentrações mínimas de 1 a 5µmol/L) e a fração que não é metabolizada, a Cys ou metionina, entra na circulação. Aproximadamente 70 a 80% da Hcy presente no sangue encontram-se ligadas às proteínas plasmáticas, especialmente a albumina, formando pontes dissulfeto. Do restante, uma pequena fração (2 a 5%) permanece na forma livre (reduzida) e as demais espontaneamente condensam-se por oxidação mediante a formação de uma ponte dissulfeto, que pode incluir homocistina (dímero de homocisteína) e dissulfetos mistos, como homocisteína-cisteína. Portanto, a Hcy plasmática total é a soma de todas as formas livres e ligadas a proteínas que contenham um grupamento tiol10,11.

A figura 1 descreve o ciclo metil (transmetilação, transulfuração e remetilação). Uma parte da metionina existente no organismo é utilizada na formação das proteínas. A outra é ativada por trifosfato de adenosina (ATP) para formar S-adenosilmetionina (AdoMet). Na reação de metilação, denominada transmetilação, forma-se S-adenosil homocisteína que é hidrolisada, regenerando a Hcy que se torna disponível para começar um novo ciclo de transferência do grupamento metil (remetilação) ou é metabolizada para formação da Cys (transulfuração)11. Assim sendo, a via da transmetilação permite a recuperação da metionina de modo que a Hcy contribui para sua manutenção, ao mesmo tempo (metionina e Hcy são precursoras uma da outra).


Figura 1. Vias metabólicas da homocisteína (ciclo metil).
Legenda: Enzimas envolvidas nas vias metabólicas da homocisteína: 1) Metionina adenosiltransferase; 2)Metiltrasferases diversas; 3) Adenosilhomocisteínahidrolase; 4) Metionina Sintase; 5) Betaína Homocisteína-metiltrasnferase; 6) N5,10-Metilenotetrahidrofolato-redutase; 7) Cistationinaβ-sintase; 8) Cistationase. ATP: trifosfato de adenosina; THF: tetrahidrofolato;5,10 MTHF: 5,10-metilenotetrahidrofolato; N5MHTF: N-5-metiltetrahidrofolato; B6: piridoxina; B9: folato; B12: cianocobalamina.
*Fonte: Figura esquematizada pelos autores baseada nas referências.10,11,21,24,29,31



Na via de transulfuração, que ocorre quando há sobrecarga de metionina, há a condensação da Hcy com a serina formando a cistationina por meio de uma reação irreversível, que é catalisada pela enzima cistationina-β-sintase, utilizando piridoxal 5'-fosfato como cofator, gerado a partir da piridoxina (vitamina B6). A cistationina é hidrolisada por uma segunda enzima também dependente de vitamina B6, a γ-cistationase formando Cys e α-cetobutirato. O ciclo da transulfuração está disponível no fígado, nos rins, no pâncreas e nos intestinos e é o principal responsável pelo catabolismo da Hcy (degradando aproximadamente 50% da Hcy circulante)10,11.

Nas condições em que ocorre balanço negativo de metionina, preferencialmente quando há jejum, ocorre a via de remetilação: a Hcy recebe um grupamento metil do N-5-metiltetrahidrofolato (N5MTHF), principal forma do folato no plasma, ou ainda da betaína, para regenerar a metionina. A reação com N5MTHF é catalisada pela metionina sintase (MS) e ocorre em todos os tecidos, também é conhecida como ciclo do folato, portanto requer um suprimento adequado de ácido fólico, assim como de cianocobalamina (vitamina B12), já que depende do cofator metilcobalamina proveniente da cianocobalamina11.


HIPERCISTEINEMIA EM ADOLESCENTES

CLASSIFICAÇÃO, PREVALÊNCIA E CAUSAS

Em adultos, a concentração plasmática de cisteína é cerca de 20 vezes superior ao nível de Hcy (<250µmol/L)33. Em adolescentes, os valores médios encontrados de Cys variam de acordo com os estudos. Costa et al.28 encontraram média de 406,8µmol/L para o sexo feminino e 410,4µmol/L para o sexo masculino. Silva et al.13 identificaram média geral de Cys de 366,4µmol/L. Enquanto no estudo de Elshorbagy et al.34 detectaram média 204µmol/L (sexo masculino) e 201µmol/L (sexo feminino).

Para adolescentes não há valores estabelecidos para hiper-homocisteinemia. Em uma revisão, Refsum et al.12 propuseram limites de hiper-homocisteinemia de 8µmol/L em áreas com suplementação de ácido fólico e 10µmol/L em áreas sem suplementação com ácido fólico para crianças e adolescentes com menos de 15 anos, e estabeleceram ainda o ponto de corte de ≥ 15µmol/L para adolescentes com 15 anos ou mais. Os estudos têm adotado este ponto de corte ou valores de referência para adultos, ou ainda, o percentil 90 da própria amostra13-14. O resultado são prevalências de hiper-homocisteinemia entre adolescentes no Brasil variando de 9,9%13 a 24%15, e no contexto mundial, entre 10,1%16 a 44,6%14.

Estudos têm mostrado que na infância e adolescência os valores médios de Hcy equivlem à metade dos valores encontrados na população adulta. Entre 774 adolescentes kuwaitianos, a média encontrada por Akanji et al.17 foi 6,57µmol/L. Em uma pesquisa realizada na Grécia com 524 crianças e adolescentes observou-se média de Hcy de 7,8µmol/L para o sexo masculino e de 5µmol/L para o sexo feminino de 7.18 No Chile um estudo realizado com 80 crianças e adolescentes de 6 a 15 anos saudáveis com e sem história familiar de doença cardiovascular, encontrou média de 5,8µmol/L (sem antecedentes familiares) e 7,2 µmol/L (com antecedentes familiares)19. Outro estudo realizado entre 1992 a 1994 com 1.137 crianças e adolescentes (53% brancas, 47% pretas) com idades entre 5 e 17 anos examinados no Bogalusa Heart Study, obtiveram média de 6,1µmol/L20.

Na adolescência, níveis altos de Hcy podem surgir devido a alterações genéticas, endócrinas, doença falciforme ou fatores nutricionais14. Quando formada, a Hcy é liberada para o plasma a partir dos tecidos, em quantidades reduzidas. Até mesmo quando há um excesso de metionina, o excedente de Hcy é redirecionado para a via de transulfuração. Todos esses mecanismos, de alguma forma, controlam a sua concentração plasmática10,11.

Quando o balanço entre a síntese e o turnover da Hcy é interrompido, a Hcy e seus derivados acumulam-se nas células, podendo então ultrapassar a membrana celular e se acumular no plasma. Dessa forma, alterações em qualquer etapa no metabolismo da metionina, assim como a baixa ingestão de ácido fólico e das vitaminas B6 e 12, que atuam como cofatores das enzimas envolvidas no ciclo, podem levar à elevação de Hcy no sangue. Valores plasmáticos e urinários de Hcy refletem síntese celular, utilização e integridade de suas vias de metabolismo10,11.

Dentre os fatores que mais contribuem para o aumento da Hcy destacam-se as alterações genéticas envolvendo enzimas que participam do metabolismo da Hcy: as mutações no gene da enzima cistationa β-sintase (presente na via de transulfuração); a forma termo-lábil da enzima MTHFR resultante da transição 677 Citosina →Timina no seu gene (presente na via de transulfuração) e mutações no gene da MS (que catalisa a remetilação da Hcy para metionina)21.

A tabela 1 apresenta um resumo das principais causas descritas e outros fatores que podem levar a níveis circulantes altos de Hcy não só em adolescentes, mas na população em geral.




HIPER-HOMOCISTEINEMIA E RISCO CARDIOVASCULAR EM ADOLESCENTES

A relação entre hiper-homocisteinemia e fatores de risco cardiovascular tradicionais torna-se cada vez mais fundamentada, embora nas fases iniciais da vida as evidências ainda sejam pouco frequentes. A prevenção da doença aterosclerótica deve ser iniciada na infância e adolescência3,4, com avaliação periódica não só do perfil lipídico, mas de outros fatores de risco. Sendo assim, estudos têm se proposto a avaliar a associação entre fatores de risco não tradicionais, como hiper-homocisteinemia, e fatores de risco tradicionais para DCV em adolescentes13,15,18,22,23.

No final da década de 90, Oshaug et al.24 demonstraram que a concentração de Hcy plasmática em crianças estava ligada à obesidade e que se correlacionava com a ingestão de gorduras. Estes autores sugeriram que a restrição moderada de gorduras diminuiu as concentrações plasmáticas de Hcy. Neste mesmo período, outro estudo com crianças e adolescentes identificou que mesmo na faixa etária pediátrica, níveis altos de Hcy estavam associados com níveis altos de pressão arterial sistólica e aumento de peso25.

Alguns estudos na faixa etária escolar e entre adolescentes mostram correlação direta dos níveis de Hcy com folato, vitamina B12 e o excesso de peso avaliado pelo Índice de Massa Corporal (IMC)18,22,26,27,23. Um estudo nacional descrito por Brasileiro et al.23 realizado com adolescentes obesos e eutróficos, encontrou que os níveis de Hcy, ácido fólico e vitamina B12 não apresentaram diferenças estatisticamente significantes em relação ao estado antropométrico. Contudo, um estudo realizado na China encontrou níveis significativamente elevados em crianças obesas quando comparadas àquelas sem excesso de peso22. Análises realizadas por Papandreou et al.18,26,27 na Grécia verificaram que os níveis de Hcy se correlacionam tanto com o excesso de peso, quanto com a pressão arterial alta.

Mais recentemente, utilizando dados do baseline de uma coorte brasileira realizada com crianças e adolescentes, Costa et al.28 identificaram que os níveis aumentados de Hcy (>8,6µmol/L) associaram-se ao sobrepeso (RP=2,52; p=0,03) e pressão arterial aumentada (RP=1,28; p=0,03). Os mesmos autores, avaliando dados longitudinais, verificaram que independentemente da idade, sexo, condições socioeconômicas, ingestão alimentar ou prática de atividade física, as crianças e adolescentes do quinto quantil de distribuição dos níveis de Hcy (>8,6µmol/L) apresentaram aumento de 0,50 (p <0,01) na média do escore Z do IMC e aumento de 3,62cm (p <0,01) na média da circunferência da cintura (CC), após um ano de acompanhamento29.

Em outro estudo brasileiro, a média de Hcy foi mais alta nas crianças ou adolescentes com diagnóstico de obesidade (9,2µmol/L) e também naquelas com resistência à insulina (RI) (10,0µmol/L), sendo apenas este último resulresultado estaticamente significante (p=0,011)15. Já pesquisa realizada em São Paulo identificou pela primeira vez a associação entre circunferência abdominal aumentada e níveis altos de Hcy e Cys em crianças e adolescentes de 6 a 11 anos, independentemente da condição nutricional. Verificou-se que crianças com circunferência abdominal aumentada, mesmo as eutróficas, tinham chance 2,34 vezes maior de apresentar níveis altos de Hcy (acima do percentil 90, ou seja, >7,3µmol/L)13.

Resultados oriundos de experimentos in vivo e in vitro indicaram que a associação da Hcy com o excesso de peso corporal possa estar ligada à disfunção do tecido adiposo, inibindo a lipólise por meio da ativação da proteína quinase ativada por AMP (que é importante sensor do nível de energia celular), exercendo efeito anti-lipólise nos adipócitos, favorecendo o acúmulo de gordura30. A ligação entre níveis aumentados de Hcy e obesidade ainda parece estar relacionada à RI em populações jovens. Alguns estudos em crianças e adolescentes indicam que o aumento de peso está associado com altas concentrações de Hcy e hiperinsulinemia15,24,31. No entanto, não foi encontrada correlação entre hiper-homocisteinemia e RI no estudo realizado por Brasileiro et al.23.

Outros estudos têm relacionado a hiper-homocisteinemia a alterações no metabolismo do HDL-colesterol (HDL-c). E propõe que indivíduos com hiper-homocisteinemia possuem HDL-c disfuncional, uma vez que foi descrito que altos níveis plasmáticos de Hcy diminuem a expressão de Apolipoproteína AI, uma das principais apolipoproteínas constituintes desse colesterol17. Logo, alguns estudos identificam essa associação15,16,14,28,32.

Na pesquisa de Costa et al.28 observou-se a associação entre altos níveis de Hcy (>8,6µmol/L) e baixos níveis de HDL-c (RP=1,21; p=0,03) e hipertrigliceridemia (RP=1,62; p=0,03) em crianças e adolescentes. Dados do seguimento identificaram que após um ano, independentemente da idade, sexo, condição socioeconômica, dieta ou estado antropométrico, quando os níveis séricos de Hcy estavam acima do quinto quintil de distribuição (>8,6µmol/L), o HDL-c reduzia em média 2,91mg/dl (p <0,01), enquanto os níveis de triglicérides aumentavam em média de 1,58mg/dl (p <0,01).32 No estudo de Leal et al.15, a média de Hcy foi mais alta nas crianças e adolescentes com HDL-c baixo (9,3µmol/L) do que naquelas com HDL-c adequado, embora não estatisticamente significante.


CISTEÍNA

HISTÓRICO, CONCEITO E METABOLISMO

Nos mamíferos, a Cys é sintetizada a partir de dois outros aminoácidos: a metionina fornece o átomo de enxofre, e a serina entra com o esqueleto carbônico (Figura 1). Em uma série de reações, o grupo -OH da serina é substituído por um grupo -SH derivado da metionina para formar a Cys. Este aminoácido pertence ao grupo dos sulfidrílicos e possui propriedades químicas e estruturais semelhantes às da Hcy e, da mesma forma, a oxidação da Cys está envolvida em processos de aterogênese e trombogênese.10


HIPERCISTEINEMIA EM ADOLESCENTES

CLASSIFICAÇÃO, PREVALÊNCIA E CAUSAS

Em adultos, a concentração plasmática de cisteína é cerca de 20 vezes superior ao nível de Hcy (<250µmol/L)33. Em adolescentes, os valores médios encontrados de Cys variam de acordo com os estudos. Costa et al.28 encontraram média de 406,8µmol/L para o sexo feminino e 410,4µmol/L para o sexo masculino. Silva et al.13 identificaram média geral de Cys de 366,4µmol/L. Enquanto no estudo de Elshorbagy et al.34 detectaram média 204µmol/L (sexo masculino) e 201µmol/L (sexo feminino).

Ainda que não exista ponto de corte estabelecido para hipercisteinemia em crianças e adolescentes, o estudo realizado em São Paulo utilizou valores de Cys acima do percentil 90 da própria amostra (445,0µmol/L) como ponto de corte para classificar níveis plasmáticos altos de Cys, identificando prevalência de hipercisteinemia de 9,6% (sexo masculino) e 9,0% (sexo feminino)13.


HIPERCISTEINEMIA E RISCO CARDIOVASCULAR EM ADOLESCENTES

Assim como a hiper-homocisteinemia, valores altos de Cys também estão relacionados com DCNT, especialmente a obesidade e as DCV. No entanto, seus potenciais efeitos nocivos na doença cardiovascular até agora receberam pouca atenção8,7,33, existindo uma escassez de estudos sobre a relação entre cisteína e risco cardiovascular em adolescentes13,28,29,34.

Os primeiros estudos que versaram sobre a relação entre a Cys e o peso corporal classificaram o IMC como forte preditor dos valores altos de Cys. Estudos recentes registram o papel obesogênico da Cys, que parece também se estender para a faixa etária infanto-juvenil34,35. Em crianças e adolescentes em São Paulo verificou-se que indivíduos com circunferência abdominal elevada, mesmo os eutróficos, tiveram duas vezes mais chance de ter Cys alta (acima do percentil 90)13. Já em pesquisa realizada com 984 crianças e adolescentes hispânicos, com idade entre 4 e 19 anos, do estudo Viva La Família, o quartil superior de Cys foi independentemente associado a um risco cinco vezes maior de obesidade e risco duas vezes maior de RI (ajustado para % gordura corporal)34.

No estudo de Costa et al.28 a prevalência de hipercisteinemia (>463,4µmol/L) foi 2,52 vezes maior (p=0,03) em escolares com excesso de peso, quando comparada aos eutróficos. Além disso, níveis totais aumentados de Cys (>463,4µmol/L) foram significativamente associados a pressão arterial aumentada (RP=1,28; p=0,03). Após 1 ano de seguimento, os mesmos autores evidenciaram que, independente da idade, sexo, condições socioeconômicas, ingestão alimentar ou prática de atividade física, indivíduos com valores de Cys acima do quinto quantil(>463,4µmol/L) apresentaram aumento de 0,59 na média do escore Z do IMC (p <0,01) e aumento de 5cm na média da CC (p <0,01)29.

O possível mecanismo pelo qual a concentração alta de Cys sérica leva ao excesso de gordura corporal explica-se pela inibição da lipólise pelo peróxido de hidrogênio (H2O2) originado da auto-oxidação da Cys, ativando a lipogênese34. Por sua vez, a auto-oxidanção da Cys está relacionada a alteração dos níveis pressóricos, uma vez que promove a produção de óxido nítrico pelo endotélio vascular (formando nitrosotiol), levando a dano na vasodilatação mediado pelo endotélio dependente de óxido nítrico8.

Destaca-se, ainda, que o excesso de peso também está associado ao perfil lipídico aterogênico de baixo HDL-c e níveis altos de triglicérides36. Portanto, é possível que a relação entre a elevação da Cys e dislipidemia ocorra por vias metabólicas comuns ao excesso de peso que, direta ou indiretamente, atuam na determinação do evento. Os mecanismos fisiopatológicos para esta associação ainda não foram completamente elucidados. A hipótese etiológica mais recente - oriunda de estudos experimentais in vitro e in vivo - e que tem recebido adesão de muitos investigadores é a de que valores altos de aminoácidos sulfidrílicos aumentam a expressão da SREBP-1 (proteína de ligação ao elemento regulador de esterol) - importante elemento no caminho da biossíntese de colesterol e triglicérides - favorecendo a ocorrência de alterações do perfil lipídico10.

Além disso, estudos têm demonstrado que concentrações aumentadas de Cys inibem a transcrição da apolipoproteína A-1, com consequente redução da síntese de HDL-c nos hepatócitos, contribuindo para a ocorrência e/ou agravamento das dislipidemias28,32. Ainda, destaca-se que a Cys é um grande componente funcional e estrutural da apolipoproteína B, a proteína do LDL-Colesterol (LDL-c), que é a forma mais importante do transporte de colesterol do fígado para outros tecidos10.

Costa et al.28 identificaram que a Cys alta (>463,4µmol/L) está associada a baixos níveis de HDL-c (RP=1,15; p=0,01) e hipertrigliceridemia (RP=1,41; p=0,02). Também no estudo de Silva et al.13 crianças com altos níveis de LDL-c apresentaram duas vezes mais chances de ter níveis aumentados de cisteína (>445,0µmol/L), ou seja, observou-se associação entre hipercisteinemia e níveis altos de LDL-c (21,2% versus 12,3%; p=0,015) e níveis normais de HDL-c (13,6% versus 26,6%; p=0,012).

Quanto ao metabolismo na patogênese da RI e diabetes, descobertas recentes sugerem que a elevação de vários aminoácidos está associada com o risco cinco vezes maior de desenvolver diabetes depois de 12 anos. A Cys plasmática não foi medida, mas a cistina plasmática alta (o dímero não ligado à proteína que constitui cerca de 25% do plasma Cys), foi observada em estudo de resistência à insulina e diabetes37. Devido à sua associação com gordura corporal, a Cys pode ser um bom preditor de resistência à insulina em adolescentes34.


CONCLUSÕES

A hiper-homocisteinemia e hipercisteinemina em adolescentes está associada à adiposidade corporal, aumento da pressão arterial, alteração dos níveis de lipídios séricos, como redução do HDL-c e aumento do LDL-c e triglicérides, além de resistência à insulina. Considerando-se que o processo aterosclerótico tem início muito antes de aspectos clínicos serem detectados, ainda se faz necessário mais estudos com adolescentes que identifiquem o papel de marcadores não tradicionais de risco para DCV, como a Hcy e Cys, inclusive, devido à importância desses aminoácidos no desenvolvimento de componentes já estabelecidos do perfil de risco cardiovascular.


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