Revista Adolescência e Saúde

Revista Oficial do Núcleo de Estudos da Saúde do Adolescente / UERJ

NESA Publicação oficial
ISSN: 2177-5281 (Online)

Vol. 15 nº 4 - Oct/Dic - 2018

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Páginas 104 a 113


Homocisteína y cisteína: marcadores de riesgo cardiovascular en adolescentes

Homocystein and cysteine: markers of cardiovascular risk in adolescents

Homocisteína e cisteína: marcadores de risco cardiovascular em adolescentes

Autores: Luana de Oliveira Leite1; Priscila Ribas de Farias Costa2; Maria Ester Pereira da Conceição-Machado3; Jacqueline Costa Dias Pitangueira4

1. Maestranda en el Programa de Post-graduación en Alimentos, Nutrición y Salud (PPGANS), Escuela de Nutrición, Universidad Federal de Bahía (UFBA). Docente del Curso de Nutrición, Departamento de Ciencias de la Vida, Universidad del Estado de Bahía (UNEB). Salvador, BA, Brasil
2. Doctorado en Salud Colectiva, Instituto de Salud Colectiva, Universidad Federal de Bahía (UFBA). Docente del Programa de Post-graduación en Alimentos, Nutrición y Salud (PPGANS), Escuela de Nutrición, Universidad Federal de Bahía (UFBA). Salvador, BA, Brasil
3. Doctorado en Medicina y Salud, Facultad de Medicina, Universidad Federal de Bahía (UFBA). Docente del Programa de Post-graduación en Alimentos, Nutrición y Salud (PPGANS), Escuela de Nutrición, Universidad Federal de Bahía (UFBA). Salvador, BA, Brasil
4. Doctorado en Medicina y Salud, Facultad de Medicina, Universidad Federal de Bahía (UFBA). Docente del Curso de Nutrición, Centro de Ciencias de la Salud, Universidad Federal del Recôncavo Baiano (UFRB). Salvador, BA, Brasil

Luana de Oliveira Leite
Escola de Nutrição da Universidade Federal da Bahia (UFBA)
Rua Basílio da Gama, s/nº, Canela
Salvador, BA, Brasil. CEP: 40110-040
(luanaleite_nutri@yahoo.com.br)

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Como citar este artículo

Palabra Clave: Homocisteína, cisteína, adolescente.
Keywords: Homocysteine, cysteine, adolescent.
Descritores: Homocisteína, cisteína, adolescente.

Resumen:
OBJETIVO: Describir la asociación entre hiperhomocisteinemia y hipercisteinemia y factores de riesgo cardiovascular en adolescentes.
FUENTE DE DATOS: Una revisión de la literatura se llevó a cabo en los meses de enero a abril de 2018, las bases de datos: Literatura Latino Americana y el Caribe de Ciencias de la Salud (LILACS), Scientific Electronic Library Online (SciELO), Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (Medline) vía de PubMed y listas de referencias de artículos seleccionados, que coinciden con los términos 'homocisteína', 'cisteína', 'riesgo cardiovascular' y 'adolescentes', en los idiomas portugués e Inglés. Se consideraron artículos originales, de revisión, incluyendo revisiones sistemáticas y meta-análisis, sin restricción de tiempo e idioma.
RESUMEN DE LOS RESULTADOS: El examen se divide en cinco temas principales: 1) Introducción, con un breve enfoque en el cuestionamiento de la hiperhomocisteinemia y hipercisteinemia en la adolescencia como un factor de riesgo cardiovascular; 2) La homocisteína: la historia, el concepto y el metabolismo; 3) La hiperhomocisteinemia en adolescentes: clasificación, prevalencia, causas y otros factores de riesgo cardiovascular; 4) Cisteína: historia, concepto y el metabolismo; 5) Hipercisteinemia en adolescentes: clasificación, prevalencia, causas y otros factores de riesgo cardiovascular.
CONCLUSIÓN: La hiperhomocisteinemia y hipercisteinemina están asociados con la adiposidad, al aumento de la presión arterial, la alteración de los niveles de lípidos séricos, y resistencia a la insulina en adolescentes. Teniendo en cuenta, por lo tanto, que el proceso aterosclerótico comienza mucho antes de ser detectados clínicamente, se torna necesario más estudios para identificar el papel de la homocisteína y cisteína en el desarrollo de factores de riesgo cardiovascular en adolescentes.

Abstract:
OBJECTIVE: Describe the association between hyperhomocysteinemia and hypercisteinemia and cardiovascular risk factors in adolescents.
DATA SOURCES: The literature review was conducted from January to April of 2018 in the following electronic databases: Latin American and Caribbean Literature in Health Sciences (LILACS), Scientific Electronic Library Online (SciELO), Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (Medline) via PubMed and in bibliographical references of the selected articles, combining the terms homocysteine, cysteine, cardiovascular risk and adolescents in Portuguese and English. Original and review articles were selected, including systematic reviews and meta-analyzes, without time and language restrictions.
DATA SYNTHESIS: The review was divided into five topics: 1) Introduction, with a brief focus on the problematization of hyperhomocysteinemia and hypercysteinemia in adolescence as a cardiovascular risk factor; 2) Homocysteine: history, concept and metabolism; 3) Hyperhomocysteinemia in adolescentes: classification, prevalence, causes and other cardiovascular risk factors; 4) Cysteine: history, concept and metabolism; 5) Hypercysteinemia in adolescents: classification, prevalence, causes and other cardiovascular risk factors.
CONCLUSION: Hyperhomocysteinemia and hypercysteinemia are associated with body adiposity, increased blood pressure, altered serum lipid levels and insulin resistance in adolescents. Therefore, considering that the atherosclerotic process begins long before clinical aspects are detected, further studies are needed that identify the role of homocysteine and cysteine in the development of traditional cardiovascular risk factors among adolescents.

Resumo:
OBJETIVO: Descrever a associação entre hiper-homocisteinemia e hipercisteinemia e fatores de risco cardiovascular em adolescentes.
FONTES DE DADOS: A revisão da literatura foi realizada nos meses de janeiro a abril de 2018 nas bases de dados: Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Scientific Electronic Library Online (SciELO), Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (Medline) via PubMed e em referências bibliográficas dos artigos selecionados, combinando-se os termos 'homocisteína', 'cisteína', 'risco cardiovascular' e 'adolescentes', nos idiomas português e inglês. Foram considerados artigos originais, de revisão, incluindo revisões sistemáticas e meta-análises, sem restrição de tempo e idioma.
SÍNTESE DOS DADOS: A revisão foi dividida em cinco tópicos principais: 1) Introdução, com breve enfoque na problematização da hiper-homocisteinemia e hipercisteinemia na adolescência enquanto fator de risco cardiovascular; 2) Homocisteína: histórico, conceito e metabolismo; 3) Hiper-homocisteinemia em adolescentes: classificação, prevalência, causas e outros fatores de risco cardiovascular; 4) Cisteína: histórico, conceito e metabolismo; 5) Hipercisteinemia em adolescentes: classificação, prevalência, causas e outros fatores de risco cardiovascular.
CONCLUSÃO: A hiper-homocisteinemia e hipercisteinemina estão associadas à adiposidade corporal, aumento da pressão arterial, alteração dos níveis de lipídios séricos, além de resistência à insulina em adolescentes. Considerando-se, portanto, que o processo aterosclerótico tem início muito antes de aspectos clínicos serem detectados, ainda se faz necessário mais estudos que identifiquem o papel da homocisteína e cisteína no desenvolvimento de fatores de risco cardiovascular tradicionais entre adolescentes.

INTRODUCCIÓN

De acuerdo con Organización Mundial de Salud, las enfermedades cardiovasculares (DCV) son la principal causa de muerte en el mundo1. En Brasil, que son responsables de la muerte de 350.000 personas/año, lo que corresponde al 30% de las muertes en el país2 los factores de riesgo clásicos, como la hipercolesterolemia, la presión arterial alta (hipertensión), diabetes mellitus (DM), el tabaquismo, la obesidad, la inactividad física y antecedentes familiares son responsables de dos tercios de las causas de los fallecimientos por enfermedades cardiovasculares1.

Aunque las manifestaciones clínicas de las DCV se observan normalmente en la fase adulta, hay fuertes evidencias de que estas enfermedades pueden comenzar en la niñez y la adolescencia.3.4 Autopsias y evaluación de imágenes han revelado la presencia de estrías grasas y placas fibrosas en las arterias de los adolescentes que están expuestos a clásicos factores de riesgo cardiovascular4.

Es importante destacar que el 25% de los individuos con enfermedades crónicas no transmisibles, de entre ellas las DVC, no se encuadran en la gama de factores de riesgo tradicionales, por lo que es difícil de prevenir5. Por lo tanto, otros factores de riesgo han sido evaluados y los estudios sugieren homocisteína (Hcy) y cisteína (Cys) como marcadores no clásicos para las enfermedades cardiovasculares, cuyos niveles plasmáticos elevados que pueden contribuir a la identificación temprana de riesgo cardiovascular6-7.

El Hcy es un aminoácido sulfurado sintetizado exclusivamente como un producto intermedio del metabolismo intracelular de aminoácido esencial metionina. El interés en Hcy como factor de riesgo causal para DCV en la infancia y la adolescencia fue estimulado por la observación de que más del 50% de los niños con desorden genético de homocisteinuria murían de enfermedad vascular prematura, así como el hecho de que los altos niveles de Hcy están asociados a factores fisológicos y factores nutricionales6.7. En cuanto a la Cys, aunque es estructuralmente similar y metabólicamente relacionada a la Hcy, su asociación con el DCNT ha recibido menos atención8. Algunos estudios, sin embargo, han identificado una relación significativa entre altas concentraciones de Cys y DCV8,7.

Aunque la evidencia sugiere que la hiperhomocisteinemia y hipercisteinemia son factores de riesgo para las enfermedades cardiovasculares en los adultos, existe poca información concluyente sobre los niveles de estos aminoácidos en la adolescencia. No hay consenso para la asociación entre altos niveles de Hcy y Cys, composición corporal y factores de riesgo metabólicos para la obesidad y las enfermedades cardiovasculares en esta etapa. Por lo tanto, esta revisión se dirigió a describir la asociación entre niveles elevados de homocisteína y cisteína y el riesgo cardiovascular en adolescentes.


FUENTE DE DATOS

La búsqueda de artículos se llevó a cabo en los meses de enero a abril de 2018, en las bases de datos: Literatura Latino América y el Caribe de Ciencias de la Salud (LILACS), Scientific Electronic Library Online (SciELO) y Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (Medline) vía de PubMed y listas de referencias de artículos seleccionados que coinciden con los términos 'homocisteína', 'cisteína', 'riesgo cardiovascular' y 'adolescentes', en portugués e Inglés. Se consideraron artículos originales, de revisión, incluyendo revisiones sistemáticas y meta-análisis, sin restricción de tiempo e idioma.


HOMOCISTEÍNA

HISTÓRICO, CONCEPTO Y METABOLISMO

La Hcy fue descubierta en 1952, pero en 1969 McCully et al.9 identifica la importancia clínica de la homocistinuria, lo que sugiere por primera vez el vínculo entre el trastorno metabólico genético causado por la deficiencia homocigótica de cistationina β-sintasa y aparición de la aterosclerosis9.

Hcy es un compuesto sulfurado que contiene un agrupamiento tiol (-SH), que permite pasar por una serie de reacciones bioquímicas comunes a los aminoácidos que contienen un átomo de azufre9,10. Es un aminoácido no esencial que no está presente en la dieta humana ni en las proteínas del organismo porque no hay codones específicos para su transcripción. Por lo tanto, es un subproducto del metabolismo de la metionina, formado exclusivamente a partir de la desmetilación de la metionina de la dieta o su catabolismo10,11. La metionina situada principalmente en el hígado se cataboliza hasta la Cys por la vía de transulfuración, generando Hcy como intermediario en ese proceso11.

La Hcy no se acumula en las células (concentraciones mínimas de 1 a 5 μmol/L) y la fracción que no se metaboliza, la Cys o metionina, entra en la circulación. Aproximadamente 70 a 80% de Hcy en la sangre se une a proteínas plasmáticas, especialmente albúmina, formando puentes disulfuro. De los restantes, una fracción (2 a 5%) permanece en la forma libre (reducida) y las demás de condensan espontáneamente a través de la oxidación mediante la formación de un puente disulfuro, que puede incluir la homocisteína (dímero de homocisteína) y disulfuros mixtos tales como homocisteína-cisteína. Por lo tanto, la homocisteína plasmática total es la suma de toda la forma libre y unida a proteínas que contienen un agrupamiento tiol10,11.

La Figura 1 representa cyclo de metilo (transmetilación, transulfuración y remetilación). Una parte de la metionina existente en el organismo se utiliza en la formación de las proteínas. El otro es activado por el trifosfato de adenosina (ATP) para formar S-adenosilmetionina (AdoMet). En la reacción de metilación, denominada transmetilación, se forma S-adenosil homocisteína que se hidroliza, regenerando Hcy que se torna disponible para iniciar un nuevo ciclo de transferencia de agrupación de metilo (remetilación) o se metaboliza para formar Cys (transulfuración)11. Por lo tanto, a través de transmetilación permite la recuperación de la metionina de modo que Hcy contribuye para su mantención al mismo tiempo (Hcy y metionina son precursores entre sí).


Figura 1. Las vías metabólicas de homocisteína (ciclo de metilo).
Leyenda: enzimas implicadas en rutas metabólicas de homocisteína: 1) La metionina adenosiltransferasa; 2) varios Metiltrasferases; 3) adenosil-homocisteínahidrolase; 4) metionina sintasa; 5) betaína Metiltrasnferase-homocisteína; 6) N5,10-Metilenotetrahidrofolato-reductasa; 7) β cistationina - sintasa; 8) cistationasa. ATP: trifosfato de adenosina; THF: tetrahidrofolato; 5,10 MTHF: 5,10-metilenotetrahidrofolato; N5MHTF: N-5-metiltetrahidrofolato; B6: piridoxina; B9: El folato; B12: cianocobalamina.
* Fuente: Figura esquematizada por los autores basada en las referencias.10,11,21,24,29,31



En vía de transulfuración, que se produce cuando hay sobrecarga de metionina, hay condensación de Hcy con serina formando cistationina por una reacción irreversible, que es catalizada por la enzima cistationina-β-sintasa utilizando piridoxal 5'-fosfato como cofactor, generado a partir de la piridoxina (vitamina B6). La cistationina es hidrolizada por una segunda enzima también dependiente de la vitamina B6, la γ-cistationasa formando Cys y α-cetobutirato. El ciclo de transulfuración está disponible en el hígado, riñón, páncreas y los intestinos y es el principal responsable del catabolismo de Hcy (degradando aproximadamente 50% de Hcy circulante)10,11.

En condiciones en las que ocurre balance negativo de metionina, preferentemente cuando no hay ayuno, se produce a través remetilación: Hcy recibe una agrupación de metilo N-5-metiltetrahidrofolato (N5MTHF), la principal forma de folato en plasma, o de betaína, para regenerar la metionina. La reacción con N5MTHF es catalizada por la metionina sintasa (MS) y se produce en todos los tejidos, también conocida como ciclo de folato, por lo tanto requiere un suministro adecuado de ácido fólico, como cianocobalamina (vitamina B12), ya que depende del cofactor metil-cianocobalamina de la cobalamina11.


HIPER-HOMOCISTEÍNEMIA EN ADOLESCENTES

CLASIFICACIÓN, PREVALENCIA Y CAUSAS

Para los adolescentes que no hay valores establecidos para la hiperhomocisteinemia. En una revisión, Refsum et al.12 propusieron límites de hiperhomocisteinemia de 8µmol/L en las zonas con suplementos de ácido fólico y 10 μmol/L en áreas sin suplementación con ácido fólico para niños y adolescentes de menos de 15 años, e inclusive establecieron un punto de corte ≥ de 15µmol/L para los adolescentes con 15 o más años de edad. Los estudios han adoptado este punto de corte o valores de referencia para los adultos, o incluso el percentil 90 de la propia muestra13-14. El resultado es la prevalencia de hiperhomocisteinemia entre los adolescentes en Brasil, que van desde el 9,9%13 a 24%15, y en el contexto global, desde el 10,1%16 al 44,6%14.

Los estudios han demostrado que en la infancia y la adolescencia los valores medios de homocisteína son la mitad de los valores encontrados en la población adulta. Entre 774 adolescentes kuwaitíes, el promedio encontrado por Akanji et al.17 fue 6,57 µmol/L. En un estudio realizado en Grecia con 524 niños y adolescentes se observó promedio de Hcy de 7,8 µmol/L para los hombres y 5 µmol/L para las mujeres de 718. En Chile un estudio llevado a cabo con 80 niños y adolescentes de 6 a 15 años salu8dables y sin historia familiar de enfermedad cardiovascular, encontraron una media de 5,8 µmol/L (sin antecedentes familiares) y 7,2 µmol/L (con antecedentes familiares)19. Otro estudio realizado de 1992 a 1994 y 1137 niños y adolescentes (53% blancos, 47% negros) de 5 a 17 años examinados en Bogalusa Heart Study, tiene un promedio de 6,1 µmol/L20.

En la adolescencia, altos niveles de Hcy pueden surgir debido a alteraciones genéticas, endocrinas, enfermedad de células falciformes o factores nutricionales14. Una vez formado, el Hcy es liberado en el plasma de los tejidos en cantidades reducidas. Inclusive, cuando hay un exceso de metionina, el superávit Hcy se redirige a la ruta de transulfuración. Todos estos mecanismos, de alguna manera, controlan su concentración plasmática10,11.

Cuando se detiene el equilibrio de la síntesis y el turnover de Hcy, el Hcy y derivados se acumulan en las células y a continuación pueden superar la membrana celular y se acumulan en el plasma. Por lo tanto, cambios en cualquier etapa en el metabolismo de metionina, así como la baja ingestión de folato y vitamina B6 y 12 que actúan como cofactores de enzimas que intervienen en el ciclo, pueden conducir a Hcy elevada en la sangre. Valores plasmáticos y urinarios de Hcy reflejan síntesis celular, utilización e integridad de sus vías de metabolismo10,11.

Entre los factores que más contribuyen al aumento de la Hcy están las alteraciones genéticas que implican las enzimas implicadas en el metabolismo de Hcy: mutaciones en el gen de la enzima cistationina β-sintasa (presente en la vía de transulfuración); la forma termo-lábil de la enzima MTHFR de la transición resultante 677 Citosina → Timina en su gen (presente en la vía de transulfuración) y las mutaciones en el gen de la MS (que cataliza remetilación Hcy para metionina)21.

La Tabla 1 resume las principales causas descritas y otros factores que pueden conducir a altos niveles circulantes de Hcy no sólo en los adolescentes, sino en la población en general.




HIPER-HOMOCISTEINEMIA Y RIESGO CARDIOVASCULAR EN ADOLESCENTES

La relación entre la hiperhomocisteinemia y factores de riesgo cardiovascular se vuelve cada vez más fundamentada, aunque en las primeras etapas de la vida la evidencia todavía es poco frecuente. La prevención de la enfermedad aterosclerótica debe comenzar en la infancia y la adolescencia3.4, con evaluación periódica no sólo del perfil lipídico, sino de otros factores de riesgo. Por lo tanto, los estudios se han dirigido a evaluar la asociación entre los factores de riesgo no tradicionales, como la hiperhomocisteinemia, y factores de riesgo tradicionales para DCV en adolescentes13,15,18,22,23.

Al final de los años 90, Oshaug et al.24 demostraron que la concentración de homocisteína plasmática en niños estaba ligada a la obesidad y correlacionada con la ingestión de grasas. Estos autores sugirieron que la restricción moderada de grasa disminuyó las concentraciones plasmáticas de Hcy. En el mismo periodo, otro estudio con niños y adolescentes encontró inclusive en la población pediátrica, altos niveles de Hcy asociados con altos niveles de presión arterial sistólica y el aumento de peso25.

Algunos estudios en la edad escolar y adolescentes muestran correlación directa de los niveles de homocisteína de ácido fólico, vitamina B12 y el sobrepeso medidos por el índice de masa corporal (IMC)18,22,26,27,23. Un estudio nacional descrito por Brasileño et al.23 realizado adolescentes obesos y eutróficos, encontró que los niveles de homocisteína, ácido fólico y vitamina B12 no presentaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a las medidas antropométricas. Sin embargo, un estudio realizado en China encontró niveles significativamente más elevados en niños obesos en comparación con los que no tienen sobrepeso22. Los análisis realizados por Papandreou et al.18,26,27 en Grecia encontraron que los niveles de homocisteína se correlacionan bien, tanto con el exceso de peso como a la presión arterial alta.

Más recientemente, el uso de datos del baseline de un cohorte de Brasil realizado con niños y adolescentes, Costa et al.28 identificaron que el aumento de los niveles de Hcy (> 8,6 µmol/L) se asociaron con sobrepeso (PR=2,52; p=0,03) mayor y la presión arterial (RP=1,28; p=0,03). Los mismos autores, la evaluación de los datos longitudinales, encontraron que independientemente de la edad, el sexo, el estado socioeconómico, la ingesta de la dieta y la actividad física, los niños y adolescentes del quinto cuantil de distribución de los niveles de homocisteína (> 8,6 µmol/L) mostró un aumento de 0,50 (p <0,01) en la media de aumento del score Z del IMC y aumento de 3,62cm (p <0,01) en la circunferencia media de la cintura (CC) después de un año de acompañamiento29.

En otro estudio realizado en Brasil, la Hcy promedio fue mayor en niños o adolescentes con diagnóstico de obesidad (9,2 µmol/L) y también en aquellos con resistencia a insulina (IR) (10,0µmol/L), siendo apenas éste el último resultado estadísticamente significativo (p=0,011)15. La investigación realizada en São Paulo identificó por primera vez la asociación entre el aumento de la circunferencia de la cintura y los altos niveles de Hcy y Cys en niños y adolescentes de 6 a 11 años, independientemente de su estado nutricional. Se encontró que los niños con aumento de la circunferencia de la cintura, incluso eutróficos, tenían 2,34 veces mayor posibilidad de tener niveles elevados de homocisteína (por encima del percentil 90, es decir,> 7,3 µmol/L)13.

Los resultados derivados de experimentos in vivo e in vitro mostraron que la asociación de Hcy con exceso de peso corporal puede estar vinculado a la disfunción del tejido adiposo mediante la inhibición de la lipólisis por medio de la activación de proteína quinasa activada por AMP (que es un importante sensor de nivel de energía celular), actuando como anti-lipólisis en adipocitos, favoreciendo la acumulación de grasa30. El vínculo entre el aumento de los niveles de homocisteína y la obesidad también parece estar relacionado con IR en poblaciones jóvenes. Algunos estudios en niños y adolescentes indican que el aumento de peso se asocia con altas concentraciones de homocisteína e hiperinsulinemia15,24,31. Sin embargo, no se encontró correlación entre la hiperhomocisteinemia e IR en el estudio de Brasileiro et al.23.

Otros estudios han relacionado la hiperhomocisteinemia a los cambios en el metabolismo del colesterol HDL (HDL-c). Y sugiere que los individuos con hiperhomocisteinemia tienen HDL-C disfuncional, ya que se dio a conocer que los niveles de homocisteína en plasmas altos disminuyen la expresión de la apolipoproteína AI, una de las principales apolipoproteínas constituyentes de ese colesterol17. Por lo tanto, algunos estudios han identificado esta asociación15,16,14,28,32.

En la investigación de Costa et al.28 se observó una asociación entre altos niveles de Hcy (>8,6µmol/L) y bajos niveles de HDL-C (OR=1,21, p=0,03) e hipertrigliceridemia (PR=1,62; p=0,03) en niños y adolescentes. Datos del acompañamiento identificaron que después de un año, independientemente de la edad, sexo, estado socioeconómico, dieta o el estado antropométrico, cuando los niveles séricos de Hyc estaban por encima del quinto quintil de distribución (>8,6µmol/L), HDL-c reducía en promedio 2,91mg/dl (p<0,01), mientras que los niveles de triglicéridos aumentaban en promedio de 1,58mg/dl (p<0,01)32. En el estudio de Leal et al.15, la media de Hcy fue mayor en los niños y adolescentes con bajo HDL-c (9,3µmol/L) que en aquellos con HDL-c adecuado, si bien no estadísticamente significativa.


CISTEÍNA

HISTÓRICO, CONCEPTO Y METABOLISMO

En los mamíferos, la Cys se sintetiza a partir otros dos aminoácidos: metionina proporciona átomo de azufre, y serina entra en la cadena principal de carbono (Figura 1). En una serie de reacciones, el grupo -OH de la serina es sustituido por un grupo -SH derivado de la metionina para formar la Cys. Este aminoácido pertenece al grupo de sulfhidrilos y tiene propiedades estructurales y químicas similares a las de Hcy y, asimismo, la oxidación de Cys está envuelta en los procesos de trombogénesis y aterogénesis.10


HIPERCISTEINEMIA En ADOLESCENTES

CLASIFICACIÓN, PREVALENCIA Y CAUSAS

En los adultos, la concentración plasmática de cisteína es aproximadamente 20 veces más alta que el nivel de Hcy (<250 µmol/L)33. En los adolescentes, los valores medios Cys varían según los estudios. Costa et al.28 encontraron una media de 406,8 µmol/L para las mujeres y 410,4 µmol/L para los hombres. Silva et al.13 identificaron media general de Cys de 366,4 µmol/L. Mientras que el estudio Elshorbagy et al.34 detectaron promedio 204 µmol/L (sexo masculino) y 201 µmol/L (sexo femenino).

Aunque no se establece ningún límite para hipercisteinemia en niños y adolescentes, el estudio realizado en São Paulo utiliza valores de Cys por encima del percentil 90 de la propia muestra (445,0 µmol/L) como punto de cohorte para clasificar los niveles plasmáticos altos Cys, identificando prevalencia hipercisteinemia de 9,6% (sexo masculino) y 9.0% (sexo femenino)13.


HIPERCISTEINEMIA Y RIESGO CARDIOVASCULAR EN ADOLESCENTES

Así como la hiperhomocisteinemia, altos valores de Cys también están relacionados con las DCNT, especialmente la obesidad y las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, sus posibles efectos adversos sobre la enfermedad cardiovascular hasta el momento recibieron poca atención8,7,33 y hay una escasez de estudios sobre la relación entre la cisteína y el riesgo cardiovascular en adolescentes13,28,29,34.

Los primeros estudios fueron acerca de la relación entre la Cys y el peso corporal IMC clasificado como fuerte predictor de valores altos de Cys. Estudios recientes registran el papel de generador de obesidad Cys, que también parece extenderse a la franja etaria infanto-juvenil34,35. En niños y adolescentes en São Paulo encontraron que los individuos con alta circunferencia de la cintura, incluso eutróficos, eran dos veces más propensos a tener alta Cys (por encima del percentil 90)13. Ya en una pesquisa de 984 niños y adolescentes hispanos, entre 4 y 19 años, del estudio Viva La Familia, el cuartil superior de Cys se asoció independientemente con un riesgo cinco veces mayor de la obesidad y dos veces el riesgo de RI (ajustado para % de grasa corporal)34.

En el estudio de Costa et al.28 la prevalencia de hipercisteinemia (>463,4µmol/L) fue 2,52 veces mayor (p=0,03) en niños en edad escolar con sobrepeso en comparación con individuos normales. Además, el aumento de los niveles del total Cys (> 463,4 µmol/L) se asociaron significativamente con el aumento de la presión arterial (PR=1,28; p=0,03). Después de 1 año de acompañamiento, los mismos autores demostraron que, independientemente de la edad, el género, el nivel socioeconómico, la ingesta de alimentos y la actividad física, los individuos Cys con valores por encima del quinto cuantil (>463,4μmol/L) mostraron un aumento 0,59 en la media de score Z del IMC (p <0,01) y aumento promedio de 5cm en la media de CC (p <0,01)29.

El posible mecanismo por el que la alta concentración de suero Cys conduce a exceso de grasa corporal puede ser explicado por la inhibición de la lipólisis mediante peróxido de hidrógeno (H2O2) originado a partir de la auto-oxidación de Cys activando la lipogénesis34. A su vez, auto-oxidación de Cys está relacionada con cambios en la presión sanguínea, ya que promueve la producción de óxido nítrico por el endotelio vascular (formando nitrosotiol), que conduce a daños en la vasodilatación dependiente del endotelio mediada por el óxido nítrico8.

Se destaca también que el sobrepeso se asocia con el perfil lipídico aterogénico de bajo HDL-c y triglicéridos altos36. Por lo tanto, es posible que la relación entre el aumento de Cys y dislipidemia se produce por vías comunes a sobrepeso que actúan directa o indirectamente sobre la determinación del evento. Los mecanismos fisiopatológicos para esta asociación aún no han sido completamente dilucidados. El último evento etiológico - procedentes de estudios experimentales in vitro e in vivo - y que han recibido la adhesión de muchos investigadores, es que los valores altos deaminoácidos de sulfhidrilo aumentan la expresión de la SREBP-1 (proteína de unión al elemento regulador de esterol) - elemento importante en el camino de la biosíntesis de colesterol y triglicéridos - favoreciendo la aparición de cambios en el perfil lipídico10.

Además, los estudios han demostrado que el aumento de las concentraciones de Cys inhiben la transcripción de la apolipoproteína A-1 con la consiguiente reducción en la síntesis de HDL-c en los hepatocitos y contribuyen a la aparición y/o la profundización de la dislipidemia28,32. Además, se enfatiza que Cys es un gran componente funcional y estructural de la proteína de la apolipoproteína B, la proteína del LDL-colesterol (LDL-c), que es la forma más importante de transporte de colesterol del hígado hacia otros tejidos10.

Costa et al.28 identificaron que Cys alta (>463,4µmol/L) está asociado con bajos niveles de HDL-c (PR=1,15; p=0,01) e hipertrigliceridemia (PR=1,41; p=0 02). También en el estudio de Silva et al.13 niños con altos niveles de LDL-c eran dos veces más propensos a tener mayores niveles de cisteína (>445,0µmol/L), es decir, no había una asociación entre hipercisteinemia y altos niveles de LDL-c (21 2% versus 12,3%, p=0,015) y niveles normales de HDL-c (13,6% frente a 26,6%, p=0,012).

En cuanto al metabolismo en la patogénesis de la RI y diabetes, descubrimientos recientes sugieren que el aumento de varios aminoácidos está asociado al riesgo cinco veces mayor de desarrollar diabetes después de 12 años. La Cys plasmática no fue medida, no obstante la cistina plasmática alta (el dímero no unido a la proteína que constituye aproximadamente el 25% de plasma Cys) fue observada en el estudio de resistencia a la insulina y diabetes37. Debido a su asociación con la grasa corporal, Cys puede ser un buen predictor de la resistencia a la insulina en adolescentes34.


CONCLUSIONES

La hipercisteinemina e hiperhomocisteinemia en adolescentes se asocia con la adiposidad corporal, el aumento de la presión arterial, los cambios en los niveles de lípidos séricos, tales como reducción del HDL-c y el aumento de LDL-c y triglicéridos, y resistencia a la insulina. Teniendo en cuenta que el proceso aterosclerótico comienza mucho antes de aspectos clínicos ser detectados, todavía se necesitan más estudios con adolescentes para identificar el papel de marcadores no tradicionales de riesgo para DCV, como la Hcy y Cys, inclusive, debido a la importancia de estos aminoácidos en el desarrollo de componentes ya establecidos del perfil de riesgo cardiovascular.


REFERENCIAS

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